En forskningsartikel publicerad i den ansedda tidskriften Blood den 26 december 2024 avslöjar den genetiska orsaken bakom den sällsynta AnWj-negativa blodgruppfenotypen.
I över femtio år har vetenskapen stått frågande inför den genetiska bakgrunden till AnWj-antigenet på röda blodkroppar. Nu har en forskargrupp under ledning av Louise A. Tilley vid [ingen specifik institution anges i texten, men man kan lägga till en fiktiv institution eller utelämna det] äntligen lyckats lösa gåtan. Deras banbrytande forskning visar att individer med den sällsynta, ärftliga AnWj-negativa blodgruppen bär på deletioner i MAL-genen, vilket leder till avsaknad av Mal-proteinet.
AnWj-antigenet identifierades redan 1972, men dess genetiska grund har förblivit oklar trots tidigare kopplingar till proteiner som CD44 och Smyd1-histonmetyltransferas. Utvecklingen av anti-AnWj-antikroppar kan vara kliniskt betydelsefullt, men uppstår oftast till följd av en tillfällig undertryckning av antigenuttrycket. En liten grupp individer har dock rapporterats ha en bestående, autosomalt recessivt ärftlig AnWj-negativ fenotyp.
Genom att utföra helgenomsekvensering på individer med den ärftliga AnWj-negativa fenotypen fann forskarna inte några gemensamma mutationer i generna för CD44 eller SMYD1. Istället upptäckte de homozygositet för samma stora exoniska deletion i MAL-genen. Denna upptäckt bekräftades sedan hos ytterligare oberoende AnWj-negativa individer.
MAL-genen kodar för myelin- och lymfocytproteinet (Mal), ett integralt membranproteolipid med flera passager som tidigare har visat sig spela en viktig roll i celltransport och membranens stabilitet. Forskarna kunde visa att AnWj-positiva individer uttrycker fullängds Mal-protein på sina röda blodkroppars membran. Detta protein saknades helt på membranen hos AnWj-negativa individer, oavsett om deras negativa fenotyp var ärftlig eller orsakad av undertryckning.
Ytterligare experiment visade att bindningen av anti-AnWj-antikroppar kunde förhindra bindningen av anti-Mal-antikroppar till AnWj-positiva röda blodkroppar. Detta tydde på att antikropparna binder till samma molekyl. För att bekräfta Mal-proteinets roll utfördes experiment där man överuttryckte Mal i en erytroid cellinje. Resultatet var att AnWj-antigenet uttrycktes, oavsett om CD44 var närvarande eller inte. Detta bevisar att Mal är både nödvändigt och tillräckligt för att AnWj-antigenet ska uttryckas.
Forskarnas resultat löser inte bara den genetiska gåtan bakom den ärftliga AnWj-negativa fenotypen, utan lägger även grunden för ett nytt blodgruppssystem. Denna upptäckt minskar antalet kvarvarande olösta blodgruppsantigener och ger en djupare förståelse för blodgruppsserologi.
”Våra data löser den genetiska bakgrunden till den ärftliga AnWj-negativa fenotypen och utgör grunden för ett nytt blodgruppssystem, vilket ytterligare minskar antalet återstående olösta blodgruppsantigener,” konstaterar forskarna i sin artikel.
Denna viktiga upptäckt kan ha betydande implikationer för transfusionsmedicin och förståelsen av sällsynta blodgrupper. Genom att identifiera den genetiska grunden för AnWj-negativitet kan man i framtiden utveckla mer precisa diagnostiska metoder och potentiellt förbättra hanteringen av patienter med anti-AnWj-antikroppar.
Nyckelpunkter från artikeln:
- Den ärftliga AnWj-negativa blodgruppfenotypen orsakas av homozygositet för en deletion i MAL-genen, som kodar för Mal-proteinet.
- Mal-proteinet uttrycks på röda blodkroppars membran hos AnWj-positiva, men inte hos AnWj-negativa individer.
- Antikroppar mot AnWj och Mal binder till samma molekyl på röda blodkroppar.
- Överuttryck av Mal-proteinet leder till uttryck av AnWj-antigenet.
Länk till artikeln: https://doi.org/10.1182/blood.2024025099